Hüceyrənin özünü öldürə bilməsi prosesinə proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü (PCD) deyilir. Bu mexanizm bir neçə növə malikdir və müxtəlif orqanizmlərin, xüsusən də çoxhüceyrəlilərin fiziologiyasında mühüm rol oynayır. CHF-nin ən çox yayılmış və yaxşı öyrənilmiş forması apoptozdur.
Apoptoz nədir
Apoptoz hüceyrənin özünü məhv etməsinin idarə olunan fizioloji prosesidir, sonradan faqositlər tərəfindən udulan membran veziküllərinin (apoptotik cisimlərin) əmələ gəlməsi ilə tərkibinin tədricən məhv edilməsi və parçalanması ilə xarakterizə olunur. Bu genetik mexanizm müəyyən daxili və ya xarici amillərin təsiri altında aktivləşir.
Ölümün bu variantı ilə hüceyrə tərkibi membrandan kənara çıxmır və iltihaba səbəb olmur. Apoptozun tənzimlənməməsi nəzarətsiz hüceyrə bölünməsi və ya toxuma degenerasiyası kimi ciddi patologiyalara gətirib çıxarır.
Apoptoz proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünün (PCD) bir neçə formalarından yalnız biridir, ona görə də bu anlayışları müəyyən etmək səhvdir. Məşhurlarahüceyrənin özünü məhv etmə növlərinə həmçinin mitotik fəlakət, autofagiya və proqramlaşdırılmış nekroz daxildir. PCG-nin digər mexanizmləri hələ öyrənilməmişdir.
Hüceyrə apoptozunun səbəbləri
Proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü mexanizminin işə salınmasının səbəbi həm təbii fizioloji proseslər, həm də daxili qüsurlar və ya xarici mənfi amillərə məruz qalma nəticəsində yaranan patoloji dəyişikliklər ola bilər.
Normal olaraq apoptoz hüceyrələrin bölünməsi prosesini tarazlaşdırır, onların sayını tənzimləyir və toxuma yenilənməsini təşviq edir. Bu vəziyyətdə, HGC-nin səbəbi homeostaz idarəetmə sisteminin bir hissəsi olan müəyyən siqnallardır. Apoptozun köməyi ilə birdəfəlik hüceyrələr və ya funksiyalarını yerinə yetirmiş hüceyrələr məhv edilir. Beləliklə, infeksiyaya qarşı mübarizə başa çatdıqdan sonra leykositlərin, neytrofillərin və hüceyrə toxunulmazlığının digər elementlərinin artan məzmunu apoptoz səbəbindən dəqiq olaraq aradan qaldırılır.
Proqramlaşdırılmış ölüm reproduktiv sistemlərin fizioloji dövrünün bir hissəsidir. Apoptoz oogenez prosesində iştirak edir, həmçinin mayalanma olmadıqda yumurtanın ölümünə kömək edir.
Hüceyrə apoptozunun vegetativ sistemlərin həyat tsiklində iştirakının klassik nümunəsi payız yarpaqlarının düşməsidir. Termin özü yunanca apoptoz sözündəndir və sözün əsl mənasında "düşmək" kimi tərcümə olunur.
Apoptoz orqanizmdə toxumalar dəyişdikdə və müəyyən orqanların atrofiyası zamanı embriogenez və ontogenezdə mühüm rol oynayır. Bəzi məməlilərin üzvlərinin barmaqları arasındakı qişaların yoxa çıxması və ya metamorfoz zamanı quyruğun ölməsi buna misal ola bilər.qurbağalar.
Apoptoz mutasiyalar, qocalma və ya mitotik xətalar nəticəsində hüceyrədə qüsurlu dəyişikliklərin yığılması ilə tetiklene bilər. Əlverişsiz mühit (qidalı maddələrin olmaması, oksigen çatışmazlığı) və virusların, bakteriyaların, toksinlərin və s.-nin vasitəçi olduğu patoloji xarici təsirlər CHC-nin işə salınmasına səbəb ola bilər. Bundan başqa, əgər zərərverici təsir çox güclüdürsə, onda hüceyrə yoxdur. apoptoz mexanizmini həyata keçirməyə vaxt tapır və nəticədə ölür.patoloji prosesin inkişafı - nekroz.
Apoptoz zamanı hüceyrədə morfoloji və struktur-biokimyəvi dəyişikliklər
Apoptoz prosesi müəyyən morfoloji dəyişikliklər dəsti ilə səciyyələnir, bu dəyişiklikləri in vitroda toxuma preparatında mikroskopla müşahidə etmək olar.
Hüceyrə apoptozunun əsas xüsusiyyətlərinə aşağıdakılar daxildir:
- sitoskeletin yenidən qurulması;
- hüceyrə məzmununu möhürləyin;
- xromatin kondensasiyası;
- nüvə parçalanması;
- hüceyrə həcminin azalması;
- membran konturunun qırışması;
- hüceyrə səthində qabarcıq əmələ gəlməsi,
- orqanoidlərin məhvi.
Heyvanlarda bu proseslər həm makrofaqlar, həm də qonşu toxuma hüceyrələri tərəfindən udula bilən apoptositlərin əmələ gəlməsi ilə yekunlaşır. Bitkilərdə apoptotik cisimlərin əmələ gəlməsi baş vermir və protoplastın parçalanmasından sonra skelet qalır.hüceyrə divarı.
Morfoloji dəyişikliklərlə yanaşı, apoptoz molekulyar səviyyədə bir sıra yenidən qurulmalarla müşayiət olunur. Xromatinin və bir çox zülalın parçalanmasına səbəb olan lipaz və nukleaz aktivliklərində artım var. cAMP-nin tərkibi kəskin şəkildə artır, hüceyrə membranının strukturu dəyişir. Bitki hüceyrələrində nəhəng vakuolların əmələ gəlməsi müşahidə olunur.
Apoptoz nekrozdan nə ilə fərqlənir
Apoptoz və nekroz arasındakı əsas fərq hüceyrə deqradasiyasının səbəbindədir. Birinci halda, məhvetmə mənbəyi ciddi nəzarət altında fəaliyyət göstərən və ATP enerjisinin xərclənməsini tələb edən hüceyrənin özünün molekulyar alətləridir. Nekroz zamanı xarici zərərverici təsirlərə görə həyatın passiv dayandırılması baş verir.
Apoptoz ətrafdakı hüceyrələrə zərər verməyəcək şəkildə hazırlanmış təbii fizioloji prosesdir. Nekroz kritik zədələr nəticəsində baş verən nəzarətsiz bir patoloji hadisədir. Buna görə də apoptoz və nekrozun mexanizmi, morfologiyası və nəticələrinin bir çox cəhətdən əks olması təəccüblü deyil. Bununla belə, ortaq cəhətlər də var.
| Proses xarakteristikası | Apoptoz | Nekroz |
| hüceyrə həcmi | azalır | artan |
| membran bütövlüyü | saxlanılır | pozulmuş |
| iltihabi proses | itkin | inkişaf edir |
| ATP enerjisi | xərclənir | istifadə olunmayıb |
| xromatin parçalanması | mövcud | indiki |
| ATP konsentrasiyasında kəskin azalma | ||
| prosesin nəticəsi | faqositoz | hüceyrələrarası boşluğa məzmunun buraxılması |
Zərər halında hüceyrələr nekrotik inkişafın qarşısını almaq üçün proqramlaşdırılmış ölüm mexanizmini işə salır. Bununla belə, son tədqiqatlar nekrozun başqa bir qeyri-patoloji formasının olduğunu göstərdi ki, bu da PCD olaraq adlandırılır.
Apoptozun bioloji əhəmiyyəti
Apoptozun hüceyrə ölümünə səbəb olmasına baxmayaraq, onun bütün orqanizmin normal fəaliyyətinin təmin edilməsində rolu çox böyükdür. Aşağıdakı fizioloji funksiyalar PCG mexanizminə görə həyata keçirilir:
- hüceyrə proliferasiyası və ölümü arasında tarazlığın qorunması;
- toxumaların və orqanların yenilənməsi;
- qüsurlu və "köhnə" hüceyrələrin aradan qaldırılması;
- patogen nekrozun inkişafına qarşı qorunma;
- embriogenez və ontogenez zamanı toxuma və orqanların dəyişməsi;
- funksiyasını yerinə yetirmiş lazımsız elementlərin silinməsi;
- orqanizm üçün arzuolunmaz və ya təhlükəli hüceyrələrin xaric edilməsi (mutant, şiş, virusla yoluxmuş);
- infeksiyanın qarşısının alınması.
Beləliklə, apoptoz hüceyrə toxuması homeostazını saxlamağın yollarından biridir.
BitkilərdəApoptoz tez-tez toxuma yoluxduran parazitar aqrobakteriyaların yayılmasının qarşısını almaq üçün tetiklenir.
Hüceyrə ölümünün mərhələləri
Apoptoz zamanı hüceyrə ilə baş verənlər müxtəlif fermentlər arasında mürəkkəb molekulyar qarşılıqlı təsir zəncirinin nəticəsidir. Bəzi zülallar digərlərini aktivləşdirdikdə, ölüm ssenarisinin tədricən inkişafına kömək edən reaksiyalar bir kaskad kimi davam edir. Bu prosesi bir neçə mərhələyə bölmək olar:
- İnduksiya.
- Proapoptotik zülalların aktivləşdirilməsi.
- Kaspazın aktivləşdirilməsi.
- Hüceyrə orqanellərinin məhv edilməsi və yenidən qurulması.
- Apoptositlərin əmələ gəlməsi.
- Hüceyrə fraqmentlərinin faqositoz üçün hazırlanması.
Hər bir mərhələni işə salmaq, həyata keçirmək və idarə etmək üçün lazım olan bütün komponentlərin sintezi genetik əsaslıdır, buna görə apoptoz proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü adlanır. Bu prosesin aktivləşdirilməsi CHG-nin müxtəlif inhibitorları da daxil olmaqla tənzimləyici sistemlərin ciddi nəzarəti altındadır.
Hüceyrə apoptozunun molekulyar mexanizmləri
Apoptozun inkişafı iki molekulyar sistemin birgə fəaliyyəti ilə müəyyən edilir: induksiya və effektor. Birinci blok ZGK-nın idarə olunan buraxılışına cavabdehdir. Buraya ölüm reseptorları, Cys-Asp-proteazlar (kaspazlar), bir sıra mitoxondrial komponentlər və proapoptotik zülallar daxildir. İnduksiya mərhələsinin bütün elementləri ölüm siqnalının ötürülməsini təmin edən triggerlərə (induksiyada iştirak edir) və modulyatorlara bölünə bilər.
Effektor sistemi hüceyrə komponentlərinin deqradasiyasını və yenidən qurulmasını təmin edən molekulyar alətlərdən ibarətdir. Birinci və ikinci fazalar arasında keçid proteolitik kaspaz şəlaləsi mərhələsində baş verir. Efektor blokunun komponentləri sayəsində hüceyrə ölümü apoptoz zamanı baş verir.
Apoptoz faktorları
Apoptoz zamanı struktur-morfoloji və biokimyəvi dəyişikliklər müəyyən xüsusi hüceyrə alətləri dəsti ilə həyata keçirilir ki, onların arasında ən mühümləri kaspazlar, nukleazlar və membran modifikatorlarıdır.
Kaspazlar asparagin qalıqlarında peptid bağlarını kəsən, zülalları böyük peptidlərə parçalayan fermentlər qrupudur. Apoptoz başlamazdan əvvəl onlar inhibitorlar səbəbindən hüceyrədə qeyri-aktiv vəziyyətdə olurlar. Kaspazların əsas hədəfləri nüvə zülallarıdır.
Nükleazlar DNT molekullarının kəsilməsindən məsuldur. Apoptozun inkişafında xüsusilə vacib olan aktiv endonükleaz CAD-dir ki, bu da bağlayıcı ardıcıllığın bölgələrində xromatin bölgələrini pozur. Nəticədə uzunluğu 120-180 nukleotid cütü olan fraqmentlər əmələ gəlir. Proteolitik kaspazaların və nukleazların kompleks təsiri nüvənin deformasiyasına və parçalanmasına səbəb olur.
Hüceyrə membranının modifikatorları - bilipid təbəqəsinin asimmetriyasını pozaraq, onu faqositik hüceyrələr üçün hədəfə çevirir.
Apoptozun inkişafında əsas rol kaspazalara aiddir, onlar tədricən bütün sonrakı deqradasiya və morfoloji yenidən qurulma mexanizmlərini aktivləşdirir.
Hüceyrədə kaspazın roluölüm
Kaspaz ailəsinə 14 zülal daxildir. Onların bəziləri apoptozda iştirak etmir, qalanları isə 2 qrupa bölünür: inisiator (2, 8, 9, 10, 12) və effektor (3, 6 və 7), başqa cür ikinci dərəcəli kaspazlar adlanır. Bütün bu zülallar proteolitik parçalanma ilə aktivləşdirilən prekursorlar - prokaspazlar kimi sintez olunur, onların mahiyyəti N-terminal sahəsinin ayrılması və qalan molekulun sonradan dimerlərə və tetramerlərə birləşdirilərək iki hissəyə bölünməsidir.
Təşəbbüs kaspazları müxtəlif həyati vacib hüceyrə zülallarına qarşı proteolitik fəaliyyət göstərən effektor qrupunu aktivləşdirmək üçün tələb olunur. İkinci dərəcəli kaspaz substratlara daxildir:
- DNT təmir fermentləri;
- p-53 protein inhibitoru;
- poli-(ADP-riboza)-polimeraza;
- DNase DFF-nin inhibitoru (bu zülalın məhv edilməsi CAD endonükleazının aktivləşməsinə gətirib çıxarır) və s.
Effektor kaspazlar üçün hədəflərin ümumi sayı 60-dan çox zülaldır.
Hüceyrə apoptozunun inhibəsi hələ də təşəbbüskar prokaspazaların aktivləşməsi mərhələsində mümkündür. Effektiv kaspazlar aktivləşdirildikdən sonra proses geri dönməz olur.
Apoptozun aktivləşmə yolları
Hüceyrə apoptozunun başlaması üçün siqnalın ötürülməsi iki yolla həyata keçirilə bilər: reseptor (və ya xarici) və mitoxondrial. Birinci halda proses TNF (şiş nekrozu faktoru) ailəsinin zülalları və ya səthdə yerləşən Fas liqandları olan xarici siqnalları qəbul edən xüsusi ölüm reseptorları vasitəsilə aktivləşdirilir. T-killers.
Reseptora 2 funksional sahə daxildir: transmembran (liqandla bağlanmaq üçün nəzərdə tutulmuşdur) və apoptoza səbəb olan hüceyrə daxilində yönümlü "ölüm sahəsi". Reseptor yolunun mexanizmi təşəbbüskar kaspaza 8 və ya 10-u aktivləşdirən DISC kompleksinin formalaşmasına əsaslanır.
Asambleya ölüm sahəsinin hüceyrədaxili adapter zülalları ilə qarşılıqlı əlaqəsi ilə başlayır ki, bu da öz növbəsində təşəbbüskar prokaspazaları bağlayır. Kompleksin bir hissəsi olaraq, sonuncular funksional aktiv kaspazalara çevrilir və növbəti apoptotik şəlaləni tetikler.
Daxili yolun mexanizmi, sərbəst buraxılması hüceyrədaxili siqnallarla idarə olunan xüsusi mitoxondrial zülallar tərəfindən proteolitik kaskadın aktivləşdirilməsinə əsaslanır. Orqanoid komponentlərinin sərbəst buraxılması nəhəng məsamələrin əmələ gəlməsi ilə həyata keçirilir.
Sitoxrom c buraxılışda xüsusi rol oynayır. Sitoplazmada bir dəfə elektrotransport zəncirinin bu komponenti Apaf1 zülalına (apoptotik proteazı aktivləşdirən amil) bağlanır, bu da sonuncunun aktivləşməsinə səbəb olur. Apaf1 daha sonra kaskad mexanizmi ilə apoptozu tetikleyen təşəbbüskar prokaspaz 9 ilə bağlanır.
Daxili yola nəzarət mitoxondrilərin membranlararası komponentlərinin sitoplazmaya buraxılmasını tənzimləyən Bcl12 ailəsinin xüsusi zülal qrupu tərəfindən həyata keçirilir. Ailə həm proapoptotik, həm də antiapoptotik zülalları ehtiva edir, onların arasındakı tarazlıq prosesin başlanılıb-başlamayacağını müəyyən edir.
Mitoxondrial mexanizm tərəfindən apoptozu tetikleyen güclü amillərdən biri reaktivdir.oksigen formaları. Digər əhəmiyyətli induktor, DNT zədəsi olduqda mitoxondrial yolu aktivləşdirən p53 proteinidir.
Bəzən hüceyrə apoptozunun başlanğıcı eyni anda iki yolu birləşdirir: həm xarici, həm də daxili. Sonuncu adətən reseptorların aktivləşdirilməsini gücləndirməyə xidmət edir.
